引用本文： 滕达, 杨沫, 彭春霞, 周欢粉, 刘洪娟, 宋宏鲁, 孙明明, 徐全刚, 魏世辉. Leber遗传性视神经病变患者外显率和视网膜神经纤维层及黄斑厚度观察. 中华眼底病杂志, 2019, 35(3): 235-241. doi: 10.3760/cma.j.issn.1005-1015.2019.03.005 复制
Leber遗传性视神经病变（LHON）是由线粒体DNA突变所致的致盲性遗传性视神经疾病，呈母系遗传[1]；显著特点是其不完全外显率，只有当个体携带致病性线粒体DNA突变位点时才有可能发展为LHON，其中约50%的男性和90%的女性不会出现视力下降[2]。目前对于LHON外显率的研究多基于少数家系的研究且年代多较早[3-4]；国内关于LHON外显率的大样本量研究较为缺乏。LHON患者中，95%的患者由11778G、3460G、14484A等3个原发致病突变中之一所致[1, 5]。其中，11778G突变患者其视力损伤程度较其他位点突变者更重；14484C具有自发缓解倾向，视力损伤程度较其他这突变位点轻[1, 6]。组织学研究证实，LHON主要影响RGC和视神经功能，对光感受器细胞和RPE细胞无影响[7]。LHON的RGC损害主要位于乳斑束（PMB）中央的小口径纤维，其周边部的大口径纤维损害较低。而在视盘RNFL，尤其是筛板前部无髓鞘包裹的神经纤维，是对线粒体供能需求最高的部分[1]。国内外关于LHON患者RNFL和黄斑区节细胞复合体（GCC）改变多数局限于11778突变位点，其他突变位点患者观察较少。为此，本研究对一组LHON不同位点突变患者的视盘RNFL及黄斑区GCC、内界膜（ILM）-RPE层进行了定量分析。现将结果报道如下。
1 对象和方法
横断面观察性研究，研究遵循赫尔辛基宣言，所有受试者和未成年患者监护人均签署知情同意书。2015年至2017年于解放军总医院第一医学中心眼科检查确诊的LHON患者88例及其母系亲属1492人（基因携带者）纳入研究。患者分别来自88个无血缘关系家系。其中，男性69例，女性13例。发病年龄4～50岁，平均发病年龄（17.79±8.58）岁。母系亲属1492人中，男性694人，女性798人。
LHON纳入标准：（1）线粒体DNA检测结果显示存在包括m.11778G＞A、m.14484T＞C、m.3460G＞A等3种常见原发突变及m.3733G＞A、m.3736G＞A、m.11696A＞G、m.14502T＞C、m.13513G＞A等罕见位点中1个或多个位点发生突变；（2）临床表现为单眼或双眼急性、渐进性中心视力下降，色觉改变及盲中心暗点，或眼底表现为视神经萎缩；（3）行BCVA、裂隙灯显微镜、眼压、眼底、视野、OCT、VEP等眼科检查[8-9]。排除标准：（1）屈光及屈光间质异常因素；（2）其他因素所致视神经萎缩如颅内病变、炎症性、缺血性、中毒性、外伤性，青光眼等。高度疑似患者定义为有明确LHON家族史且包括先证者在内至少2人线粒体 DNA检测结果为阳性；眼科检查或家系病史询问中发现患者有与LHON临床表现相同的病史。排除其他影响视功能的因素。
详细收集患者及母系亲属成员性别、年龄、患病与否等基本信息。行BCVA、裂隙灯显微镜、眼底、视敏度、OCT检查117人，其中LHON患者82例，未发病基因携带者35人。BCVA检查采用Snellen视力表，记录时换算为logMAR视力。
抽取先证者88人及母系亲属成员98人外周静脉血5～10 ml，提取全基因组DNA。先证者应用二代测序检测全线粒体基因，母系亲属成员经一代测序验证。通过分析明确与LHON相关线粒体基因突变位点。外显率=3代内先证者和高度疑似患者/所有突变基因携带者×100%。
采用德国Carl Zeiss公司Cirrus HD-OCT仪行双眼视盘和黄斑区扫描，统计时仅纳入先发眼。受检眼自然瞳孔下按照标准方法进行检查。视盘RNFL厚度测量：选择视盘扫描模式，扫描范围6 mm×6 mm。以视盘为中心，3.4 mm直径进行环形扫描，单次扫描时间1.92 s；每次环形扫描的A扫描为256点，扫描深度2 mm。包括视盘上方（S）、鼻侧（N）、下方（I）、颞侧（T）以及平均RNFL厚度。黄斑区ILM-RPE层、GCC厚度测量：选择以黄斑中心凹为中心512×128视盘Cube扫描模式，扫描范围6 mm×6 mm，自动获得该扫描范围内ILM-RPE、GCC厚度。GCC厚度定义为从内界膜到内丛状层边界之间的所有黄斑各层的总平均厚度。根据ETDRS分区将黄斑中心凹6 mm范围内视网膜划分为以黄斑中心凹为中心的3个同心圆，分别是直径为1 mm的中心区, 1～3 mm的内环区，3～6 mm的外环区，在内外环分别有2条放射线将其分为上下左右4区，共9个区。内环4区分别为上方（IS）、下方（II）、鼻侧（IN）、颞侧（IT）；外环4区分别上方（OS）、下方（OI）、鼻侧（ON）、颞侧（OT）。
82例患者中，接受随访81例。随访时间0～424个月，平均随访时间（50.02±86.27）个月。根据发病时间，将患者分为≤3、4～6、7～12、＞12个月组，分别为23、16、7、35例。对比观察不同发病时间、不同位点突变患者与未发病基因携带者视盘RNFL、黄斑区GCC和ILM-RNFL厚度。
采用SPSS22.0软件行统计学分析。数值型变量以均数±标准差（
）表示，方差齐性检验采用Levene’s检验；不同发病时间、不同位点突变患者与未发病基因携带者视网膜OCT参数的比较分别采用方差分析、协方差分析，以去除发病时间对统计结果的影响；分类变量以百分率表示，多组间比较采用χ2检验。P＜0.05为差异有统计学意义。
2 结果
母系亲属1492人中，11778、14484及罕见位点突变分别为1149、161、182人。确诊LHON或临床表现高度疑似患者285例（外显率19.10%），其中男性190例（外显率27.38%），女性95例（外显率11.90%）；未发病基因携带者1207人，其中男性504人，女性703人。
88个家系中，11778突变位点64个；14484突变位点12个，其中1个家系为包含14484突变位点的多位点突变（14484和14502）；罕见突变位点（3460、3733、3736、11696、14502、13513）12个。无明确家族遗传疾病史，单一先证者家系28个，有明确遗传疾病史家系60个。285例患者中，11778、14484、罕见突变位点分别为228、33、24例，外显率分别为19.84%、20.50%、13.19%。男性患者分别为153、20、17例，外显率分别为28.87%、27.78%、18.48%；女性患者分别为75、13、7例，外显率分别为12.12%、14.61%、7.78%。不同位点突变者总外显率（χ2=4.732）及不同性别者外显率（χ2=4.263、2.108）比较，差异均无统计学意义（P=0.094、0.110、0.349）。28个单一先证者家系中，男性、女性患者分别为26、2例。
行BCVA、视敏度、OCT检查的82例患者中，11778、14484、3460、罕见位点突变分别为58、12、5、7例。不同位点突变者之间平均发病年龄比较，差异无统计学意义（P=0.115）（表1）。
表1
不同突变位点LHON患者发病年龄比较（岁，
）
与未发病基因携带者比较，发病时间≤3、4～6、7～12、＞12个月组患者视盘RNFL厚度及黄斑区GCC以及除中心区外ILM-RPE层厚度均随发病时间延长逐渐薄变（P=0.000）（表2～4）。
表2
不同发病时间LHON患者及未发病基因携带者视盘RNFL厚度比较（μm，
）
表3
不同发病时间LHON患者及未发病基因携带者黄斑区GCC厚度比较（μm，
）
表4
不同发病时间LHON患者及基因携带者黄斑区ILM-RPE层厚度比较（μm，
）
罕见位点、14484、11778、3460位点突变患者logMAR BCVA分别为0.60±0.59、1.03±0.45、1.33±0.53、1.13±0.56；BCVA依次降低，差异有统计学意义（H=26.773，P=0.000）。不同位点突变患者视盘RNFL各象限厚度差异无统计学意义（P＞0.05）（表5）。黄斑区GCC及ILM-RPE层各象限厚度差异均有统计学意义（P＜0.05）。其中，11778、3460位点突变患者黄斑区GCC及ILM-RPE层各象限厚度最薄，其次为14484位点突变患者；罕见位点突变患者黄斑GCC及ILM-RPE层除中心区外其他各象限厚度最厚（表6，7）。
表5
不同位点突变LHON患者视盘RNFL厚度比较（μm，
）
表6
不同位点突变LHON患者黄斑区GCC厚度比较（μm，
）
表7
不同位点突变LHON患者黄斑区ILM-RPE厚度比较（μm，
）
3 讨论
对LHON不完全外显率造成影响的因素包括核基因调控、不同线粒体单倍体、线粒体异质性、环境因素（烟草与酒精）[10-12]及年龄。既往文献报道，只有当个体携带致病性线粒体DNA突变位点时才有可能发展为LHON，其中约50%的男性和90%的女性不会出现视力下降[2]。不同位点之间外显率会有差异，相同位点也会因不同家系甚至相同家系的不同分支而出现外显率的不同[4]。国外LHON外显率报告显示，英国及加拿大常见位点男性、女性的外显率为11778（51%、9%）[3]、14484（47%、8%）[13]、3460（49%、28%）[3]。国内张清炯等[14]报道16个11778家系共130人，外显率为33.1%，男性、女性外显率分别为52.3%、13.8%。本研究结果与以上结果差异较大，总外显率及男性外显率明显较低。其原因一方面可能是由于存在年龄偏差，本研究因家系众多，未考虑10岁以下未发病突变基因携带者潜在的外显风险，导致其外显率偏低；另一方面，以上研究不超过20个家系，普遍较少，且统计年代较早，检测手段存在一定限制。近年Khan等[4]报道印度64个LHON 11 778位点突变家系543名成员的研究结果，其总外显率为27.07%，男性、女性外显率分别为37.9%、13.7%，与本研究结果类似。
LHON多于青年时期出现双眼同时或先后无痛性视力下降。文献报道，11778位点突变的LHON患者发病年龄中位数为22岁[12]，14484位点突变发病年龄中位数为20岁[14]，高于本研究的（17.78±8.59）岁，说明国内LHON患者更多见于青春期发病。文献报道，视力自发恢复在14484位点突变的LHON患者中最为常见，恢复率约为37%～58%[4, 15]；而3460位点突变患者视功能恢复最差，11778位点突变患者恢复率约为4%～25%[16]。本研究结果显示，11778和3460位点突变患者视力较14484位点和罕见位点突变患者更差。因本研究14484及3460位点突变患者数量较11778位点突变患者少，未能有效观察各位点突变患者视力的恢复率。今后尚需进行临床大样本量观察以得到更准确的数据。
组织学研究证实，LHON主要影响RGC和视神经功能，对光感受器细胞和RPE细胞无有影响[7]。视网膜中50%的RGC位于黄斑部[17]，LHON的RGC损害主要位于PMB中央的小口径纤维，其周边部的大口径纤维损害较低。而在视盘RNFL，尤其是筛板前部无髓鞘包裹的神经纤维，是对线粒体供能需求最高的部分[1]。因此，为本研究通过OCT分析LHON患者RNFL层和GCC层以评估病理变化提供了依据。
LHON患者通常在发病初期（数周至数月）表现为急性或亚急性视力下降，前3个月内视力都处于变化状态中；发病1年后，患者视力、视野及OCT等各项指标均达到平稳期，处于“视神经萎缩”状态；发病4～12个月期间，虽然患者视力一般不再发生变化，但视野、OCT等临床指标都会随时间推移处于动态变化中[18]。因此本研究观察并分析了发病时间≤3、4～6、7～12、＞12个月对LHON患者及未发病基因携带者视盘RNFL厚度、GCC以及除黄斑中心区外ILM-RPE层厚度的影响。结果显示，除黄斑中心区外，视盘RNFL和黄斑区GCC、ILM-RPE层各象限厚度，随发病时间延长厚度呈逐渐变薄，与之前急性期后视力稳定但视网膜超微结构仍处于变化状态的观点相一致，也为药物干预时间窗的延长提供了依据。
对不同位点突变患者黄斑区GCC及ILM-RPE层各象限厚度分析发现，不同位点突变患者视盘RNFL各象限厚度无明显差，但不同位点突变患者黄斑区GCC及ILM-RPE层各象限厚度存在显著差异。结果说明黄斑区GCC及ILM-RPE层各象限厚度变化较视盘RNFL在鉴别不同位点突变LHON患者方面更有意义。
本研究存在以下不足：由于家系较多，对未达到发病高危年龄的家系成员未进行排除或随访，LHON外显率结果可能存在一定偏倚；仅对患者及家系成员行线粒体基因检测，未行线粒体同质性比例分析，未能获知同质性对LHON外显率的影响；除11778突变家系外其他各位点家系相对较少，有待继续收录后进行分析。
Leber遗传性视神经病变（LHON）是由线粒体DNA突变所致的致盲性遗传性视神经疾病，呈母系遗传[1]；显著特点是其不完全外显率，只有当个体携带致病性线粒体DNA突变位点时才有可能发展为LHON，其中约50%的男性和90%的女性不会出现视力下降[2]。目前对于LHON外显率的研究多基于少数家系的研究且年代多较早[3-4]；国内关于LHON外显率的大样本量研究较为缺乏。LHON患者中，95%的患者由11778G、3460G、14484A等3个原发致病突变中之一所致[1, 5]。其中，11778G突变患者其视力损伤程度较其他位点突变者更重；14484C具有自发缓解倾向，视力损伤程度较其他这突变位点轻[1, 6]。组织学研究证实，LHON主要影响RGC和视神经功能，对光感受器细胞和RPE细胞无影响[7]。LHON的RGC损害主要位于乳斑束（PMB）中央的小口径纤维，其周边部的大口径纤维损害较低。而在视盘RNFL，尤其是筛板前部无髓鞘包裹的神经纤维，是对线粒体供能需求最高的部分[1]。国内外关于LHON患者RNFL和黄斑区节细胞复合体（GCC）改变多数局限于11778突变位点，其他突变位点患者观察较少。为此，本研究对一组LHON不同位点突变患者的视盘RNFL及黄斑区GCC、内界膜（ILM）-RPE层进行了定量分析。现将结果报道如下。
1 对象和方法
横断面观察性研究，研究遵循赫尔辛基宣言，所有受试者和未成年患者监护人均签署知情同意书。2015年至2017年于解放军总医院第一医学中心眼科检查确诊的LHON患者88例及其母系亲属1492人（基因携带者）纳入研究。患者分别来自88个无血缘关系家系。其中，男性69例，女性13例。发病年龄4～50岁，平均发病年龄（17.79±8.58）岁。母系亲属1492人中，男性694人，女性798人。
LHON纳入标准：（1）线粒体DNA检测结果显示存在包括m.11778G＞A、m.14484T＞C、m.3460G＞A等3种常见原发突变及m.3733G＞A、m.3736G＞A、m.11696A＞G、m.14502T＞C、m.13513G＞A等罕见位点中1个或多个位点发生突变；（2）临床表现为单眼或双眼急性、渐进性中心视力下降，色觉改变及盲中心暗点，或眼底表现为视神经萎缩；（3）行BCVA、裂隙灯显微镜、眼压、眼底、视野、OCT、VEP等眼科检查[8-9]。排除标准：（1）屈光及屈光间质异常因素；（2）其他因素所致视神经萎缩如颅内病变、炎症性、缺血性、中毒性、外伤性，青光眼等。高度疑似患者定义为有明确LHON家族史且包括先证者在内至少2人线粒体 DNA检测结果为阳性；眼科检查或家系病史询问中发现患者有与LHON临床表现相同的病史。排除其他影响视功能的因素。
详细收集患者及母系亲属成员性别、年龄、患病与否等基本信息。行BCVA、裂隙灯显微镜、眼底、视敏度、OCT检查117人，其中LHON患者82例，未发病基因携带者35人。BCVA检查采用Snellen视力表，记录时换算为logMAR视力。
抽取先证者88人及母系亲属成员98人外周静脉血5～10 ml，提取全基因组DNA。先证者应用二代测序检测全线粒体基因，母系亲属成员经一代测序验证。通过分析明确与LHON相关线粒体基因突变位点。外显率=3代内先证者和高度疑似患者/所有突变基因携带者×100%。
采用德国Carl Zeiss公司Cirrus HD-OCT仪行双眼视盘和黄斑区扫描，统计时仅纳入先发眼。受检眼自然瞳孔下按照标准方法进行检查。视盘RNFL厚度测量：选择视盘扫描模式，扫描范围6 mm×6 mm。以视盘为中心，3.4 mm直径进行环形扫描，单次扫描时间1.92 s；每次环形扫描的A扫描为256点，扫描深度2 mm。包括视盘上方（S）、鼻侧（N）、下方（I）、颞侧（T）以及平均RNFL厚度。黄斑区ILM-RPE层、GCC厚度测量：选择以黄斑中心凹为中心512×128视盘Cube扫描模式，扫描范围6 mm×6 mm，自动获得该扫描范围内ILM-RPE、GCC厚度。GCC厚度定义为从内界膜到内丛状层边界之间的所有黄斑各层的总平均厚度。根据ETDRS分区将黄斑中心凹6 mm范围内视网膜划分为以黄斑中心凹为中心的3个同心圆，分别是直径为1 mm的中心区, 1～3 mm的内环区，3～6 mm的外环区，在内外环分别有2条放射线将其分为上下左右4区，共9个区。内环4区分别为上方（IS）、下方（II）、鼻侧（IN）、颞侧（IT）；外环4区分别上方（OS）、下方（OI）、鼻侧（ON）、颞侧（OT）。
82例患者中，接受随访81例。随访时间0～424个月，平均随访时间（50.02±86.27）个月。根据发病时间，将患者分为≤3、4～6、7～12、＞12个月组，分别为23、16、7、35例。对比观察不同发病时间、不同位点突变患者与未发病基因携带者视盘RNFL、黄斑区GCC和ILM-RNFL厚度。
采用SPSS22.0软件行统计学分析。数值型变量以均数±标准差（）表示，方差齐性检验采用Levene’s检验；不同发病时间、不同位点突变患者与未发病基因携带者视网膜OCT参数的比较分别采用方差分析、协方差分析，以去除发病时间对统计结果的影响；分类变量以百分率表示，多组间比较采用χ2检验。P＜0.05为差异有统计学意义。
2 结果
母系亲属1492人中，11778、14484及罕见位点突变分别为1149、161、182人。确诊LHON或临床表现高度疑似患者285例（外显率19.10%），其中男性190例（外显率27.38%），女性95例（外显率11.90%）；未发病基因携带者1207人，其中男性504人，女性703人。
88个家系中，11778突变位点64个；14484突变位点12个，其中1个家系为包含14484突变位点的多位点突变（14484和14502）；罕见突变位点（3460、3733、3736、11696、14502、13513）12个。无明确家族遗传疾病史，单一先证者家系28个，有明确遗传疾病史家系60个。285例患者中，11778、14484、罕见突变位点分别为228、33、24例，外显率分别为19.84%、20.50%、13.19%。男性患者分别为153、20、17例，外显率分别为28.87%、27.78%、18.48%；女性患者分别为75、13、7例，外显率分别为12.12%、14.61%、7.78%。不同位点突变者总外显率（χ2=4.732）及不同性别者外显率（χ2=4.263、2.108）比较，差异均无统计学意义（P=0.094、0.110、0.349）。28个单一先证者家系中，男性、女性患者分别为26、2例。
行BCVA、视敏度、OCT检查的82例患者中，11778、14484、3460、罕见位点突变分别为58、12、5、7例。不同位点突变者之间平均发病年龄比较，差异无统计学意义（P=0.115）（表1）。
表1
不同突变位点LHON患者发病年龄比较（岁，）
与未发病基因携带者比较，发病时间≤3、4～6、7～12、＞12个月组患者视盘RNFL厚度及黄斑区GCC以及除中心区外ILM-RPE层厚度均随发病时间延长逐渐薄变（P=0.000）（表2～4）。
表2
不同发病时间LHON患者及未发病基因携带者视盘RNFL厚度比较（μm，）
表3
不同发病时间LHON患者及未发病基因携带者黄斑区GCC厚度比较（μm，）
表4
不同发病时间LHON患者及基因携带者黄斑区ILM-RPE层厚度比较（μm，）
罕见位点、14484、11778、3460位点突变患者logMAR BCVA分别为0.60±0.59、1.03±0.45、1.33±0.53、1.13±0.56；BCVA依次降低，差异有统计学意义（H=26.773，P=0.000）。不同位点突变患者视盘RNFL各象限厚度差异无统计学意义（P＞0.05）（表5）。黄斑区GCC及ILM-RPE层各象限厚度差异均有统计学意义（P＜0.05）。其中，11778、3460位点突变患者黄斑区GCC及ILM-RPE层各象限厚度最薄，其次为14484位点突变患者；罕见位点突变患者黄斑GCC及ILM-RPE层除中心区外其他各象限厚度最厚（表6，7）。
表5
不同位点突变LHON患者视盘RNFL厚度比较（μm，）
表6
不同位点突变LHON患者黄斑区GCC厚度比较（μm，）
表7
不同位点突变LHON患者黄斑区ILM-RPE厚度比较（μm，）
3 讨论
对LHON不完全外显率造成影响的因素包括核基因调控、不同线粒体单倍体、线粒体异质性、环境因素（烟草与酒精）[10-12]及年龄。既往文献报道，只有当个体携带致病性线粒体DNA突变位点时才有可能发展为LHON，其中约50%的男性和90%的女性不会出现视力下降[2]。不同位点之间外显率会有差异，相同位点也会因不同家系甚至相同家系的不同分支而出现外显率的不同[4]。国外LHON外显率报告显示，英国及加拿大常见位点男性、女性的外显率为11778（51%、9%）[3]、14484（47%、8%）[13]、3460（49%、28%）[3]。国内张清炯等[14]报道16个11778家系共130人，外显率为33.1%，男性、女性外显率分别为52.3%、13.8%。本研究结果与以上结果差异较大，总外显率及男性外显率明显较低。其原因一方面可能是由于存在年龄偏差，本研究因家系众多，未考虑10岁以下未发病突变基因携带者潜在的外显风险，导致其外显率偏低；另一方面，以上研究不超过20个家系，普遍较少，且统计年代较早，检测手段存在一定限制。近年Khan等[4]报道印度64个LHON 11 778位点突变家系543名成员的研究结果，其总外显率为27.07%，男性、女性外显率分别为37.9%、13.7%，与本研究结果类似。
LHON多于青年时期出现双眼同时或先后无痛性视力下降。文献报道，11778位点突变的LHON患者发病年龄中位数为22岁[12]，14484位点突变发病年龄中位数为20岁[14]，高于本研究的（17.78±8.59）岁，说明国内LHON患者更多见于青春期发病。文献报道，视力自发恢复在14484位点突变的LHON患者中最为常见，恢复率约为37%～58%[4, 15]；而3460位点突变患者视功能恢复最差，11778位点突变患者恢复率约为4%～25%[16]。本研究结果显示，11778和3460位点突变患者视力较14484位点和罕见位点突变患者更差。因本研究14484及3460位点突变患者数量较11778位点突变患者少，未能有效观察各位点突变患者视力的恢复率。今后尚需进行临床大样本量观察以得到更准确的数据。
组织学研究证实，LHON主要影响RGC和视神经功能，对光感受器细胞和RPE细胞无有影响[7]。视网膜中50%的RGC位于黄斑部[17]，LHON的RGC损害主要位于PMB中央的小口径纤维，其周边部的大口径纤维损害较低。而在视盘RNFL，尤其是筛板前部无髓鞘包裹的神经纤维，是对线粒体供能需求最高的部分[1]。因此，为本研究通过OCT分析LHON患者RNFL层和GCC层以评估病理变化提供了依据。
LHON患者通常在发病初期（数周至数月）表现为急性或亚急性视力下降，前3个月内视力都处于变化状态中；发病1年后，患者视力、视野及OCT等各项指标均达到平稳期，处于“视神经萎缩”状态；发病4～12个月期间，虽然患者视力一般不再发生变化，但视野、OCT等临床指标都会随时间推移处于动态变化中[18]。因此本研究观察并分析了发病时间≤3、4～6、7～12、＞12个月对LHON患者及未发病基因携带者视盘RNFL厚度、GCC以及除黄斑中心区外ILM-RPE层厚度的影响。结果显示，除黄斑中心区外，视盘RNFL和黄斑区GCC、ILM-RPE层各象限厚度，随发病时间延长厚度呈逐渐变薄，与之前急性期后视力稳定但视网膜超微结构仍处于变化状态的观点相一致，也为药物干预时间窗的延长提供了依据。
对不同位点突变患者黄斑区GCC及ILM-RPE层各象限厚度分析发现，不同位点突变患者视盘RNFL各象限厚度无明显差，但不同位点突变患者黄斑区GCC及ILM-RPE层各象限厚度存在显著差异。结果说明黄斑区GCC及ILM-RPE层各象限厚度变化较视盘RNFL在鉴别不同位点突变LHON患者方面更有意义。
本研究存在以下不足：由于家系较多，对未达到发病高危年龄的家系成员未进行排除或随访，LHON外显率结果可能存在一定偏倚；仅对患者及家系成员行线粒体基因检测，未行线粒体同质性比例分析，未能获知同质性对LHON外显率的影响；除11778突变家系外其他各位点家系相对较少，有待继续收录后进行分析。
