引用本文: 赵慧英, 管文雪, 马雅, 王戈, 张旭, 肖媛媛, 彭晓燕. 原发性玻璃体视网膜淋巴瘤患眼光相干断层扫描图像特征. 中华眼底病杂志, 2021, 37(2): 133-137. doi: 10.3760/cma.j.cn511434-20200503-00194 复制
原发性玻璃体视网膜淋巴瘤(PVRL)是一种罕见但潜在致命的眼内恶性肿瘤,约80%的患者因中枢神经系统受累而预后差,其早期诊断可以有效延长患者生存期[1]。但由于PVRL发病率低、临床表现特异性差、病理检查阳性率较低,其确诊常被延误[2]。总结PVRL的特征,综合各种辅助诊断手段来支持进行玻璃体切割手术或视网膜活检的决策以提高PVRL早期诊断,一直是PVRL研究的重点之一。近年来,有学者关注并总结PVRL患者光相干断层扫描(OCT)图像特征,但由于此病发病率低,目前多为样本量较小的病例系列报告[2-6],而国内相关研究报道更少。我们对一组经玻璃体病理学检查确诊的PVRL患者OCT图像特征进行了观察分析,现总结其OCT征象特征报道如下。
1 对象和方法
回顾性临床研究。本研究经首都医科大学附属北京同仁医院伦理委员会审批(批准号:TRECKY2017-0205)。所有患者均签署书面知情同意书。
2016年9月至2019年10月于北京同仁医院眼科经玻璃体病理学检查确诊的PVRL患者19例32只眼纳入本研究。所有患眼均为B细胞淋巴瘤。纳入标准:(1)诊断性玻璃体切割手术获得玻璃体标本,病理学检查见典型异型细胞,表现为细胞体积大,细胞质少而疏松,细胞核体积大、形态各异且核仁明显,病理学专家会诊确诊为PVRL;(2)有未进行淋巴瘤相关治疗前的OCT图像;(3)患者同意加入相关研究,并签署书面知情同意书。排除标准:(1)OCT图像质量差,无法进行研究;(2)既往合并其他眼底病变影响OCT征象解读;(3)患者不同意加入相关研究。
记录所有患者发病年龄、出现症状到最终确诊时间、首诊时诊断。患眼均行最佳矫正视力(BCVA)、眼压、裂隙灯显微镜、间接检眼镜、眼底彩色照相、频域OCT(SD-OCT)检查。19例患者中,男性7例,女性12例。年龄49~75岁,中位年龄56岁。出现症状至最终确诊时间1~14个月,平均确诊时间(6.1±3.8)个月。双眼13例(68.4%,13/19),单眼6例(31.6%,6/19)。首诊时误诊为葡萄膜炎12例(63.1%,12/19)、视网膜静脉阻塞2例(10.5%,2/19)、视网膜中央动脉阻塞1例(5.3%,1/19)、伪装综合征疑诊PVRL 4例(21.1%,4/19)。患眼BCVA光感~20/25,中位BCVA 20/70。角膜后沉着物19只眼(59.3%,19/32);前房浮游细胞6只眼(18.8%,6/32)。
采用德国Heidelberg公司Spectralis SD-OCT仪行OCT检查,扫描模式包括以黄斑中心凹为中心,水平和垂直单线扫描以及8.8 mm×8.8 mm范围30°容积扫描。由两名具有丰富阅读OCT图像经验的专家对所有图像进行独立阅片,记录并总结阳性结果清单;汇总OCT征象并讨论,进一步确定被认为提示PVRL的OCT征象;两名专家再次阅读所有患眼的OCT图像,并记录是否存在所有定义的征象,整理结果。玻璃体细胞:玻璃体腔点状强反射(图1A),且较背景噪点更大、反射密度更高。内层视网膜浸润:以累及内层视网膜为主的较均匀中强反射病灶(图1B),可累及内层视网膜的一层或数层,可合并和(或)不合并外层视网膜。外层视网膜浸润:累及外层视网膜(包括外核层、外界膜、肌样体区、椭圆体带及嵌合体带的一层或数层)为主的中强反射病灶(图1C)。视网膜色素上皮(RPE)浸润:RPE不规则颗粒样强反射改变(图1D),可伴其上视网膜外层结构破坏。RPE下浸润:RPE与Bruch膜分离,其间为均匀中弱反射病灶(图1E);其特点为RPE呈不规则隆起,Bruch膜完整且清晰可见。视网膜下液:视网膜神经上皮下液性暗区,其内可见点状强反射(图1F)。

2 结果
首诊时可见眼底改变(图2A~2D)27只眼(84.3%,27/32)。其中,视网膜深层黄白色浸润灶19只眼(59.4%,19/32),视网膜灰白色浸润灶14只眼(43.8%,14/32),视盘及视盘周围黄色浸润灶4只眼(12.5%,4/32),视网膜深层或浅层出血5只眼(15.6%,5/32)。

所有患眼均可见玻璃体细胞(100.0%,32/32)。32只眼中,RPE浸润19只眼(59.4%,19/32),RPE下浸润16只眼(50.0%,16/32),外层视网膜浸润8只眼(25.0%,8/32),内层视网膜浸润16只眼(50.0%,16/32),视网膜下液4只眼(12.5%,4/32)。
1例首诊误诊为葡萄膜炎的患者,首诊时OCT检查见左眼孤立及条带状RPE下浸润、RPE浸润及外层视网膜浸润(图3A~3C)。给予全身糖皮质激素治疗3周后,OCT检查RPE下浸润范围扩大、隆起高度增高,外层视网膜浸润范围扩大,并出现内层视网膜浸润(图3D~3F)。停用糖皮质激素治疗10 d后,RPE下浸润范围缩小或消失,RPE、外层视网膜及局限性内层视网膜浸润消失(图3G~3I)。

3 讨论
PVRL早期诊断可以有效延长患者生存期[7],但其在临床中常被误诊。加深对PVRL的认识以提高PVRL早期诊断率,具有重要意义。既往研究结果显示,患者从出现症状到确诊平均时间为6个月,部分患者确诊时间甚至可长达2~3年[2, 8-9]。本组19例患者中,首诊时误诊率为78.9%,出现症状至最终确诊时间平均为6.1个月(1~14个月),与上述研究结果近似。
PVRL是重要的伪装综合征,眼底表现可多种多样[2]。本组患者PVRL相关眼底征象主要分为两类,一类是淋巴瘤细胞浸润相关的直接征象,另一类是淋巴瘤细胞聚集引起的眼底组织尤其是血管受压迫等引起的相关间接征象。PVRL眼底直接征象可因淋巴瘤细胞浸润视网膜的解剖层次不同以及局部淋巴瘤细胞聚集病灶大小而表现多样。淋巴瘤细胞可聚集在RPE下,表现为视网膜深层黄白色病灶或孤立的“奶油”状病灶,也可以互相融合形成团块状病灶,多伴表面“豹斑”样改变。淋巴瘤细胞可浸润视网膜全层,表现为边界不清楚的视网膜灰白混浊。淋巴瘤细胞浸润视盘及其周围组织而表现为视盘黄色隆起,边界不清楚,可伴视盘周围出血。PVRL相关眼底间接征象常由于淋巴瘤细胞推挤、压迫局部组织尤其是血管,而出现视网膜中央静脉和(或)分支纡曲扩张、视网膜出血,视网膜中央动脉和(或)分支表现为动脉细。
本研究结果显示,PVRL OCT征象可累及玻璃体和视网膜各解剖层次,表现为玻璃体细胞、内层视网膜浸润、外层视网膜浸润、RPE浸润、RPE下浸润及视网膜下液;且多数情况下在同一患者相同和(或)不同部位可同时显示多种征象,此与肿瘤细胞侵袭性的特点有关。结合既往经验,我们认为外层视网膜浸润、RPE浸润、RPE下浸润是PVRL特异性较高的征象。我们建议在根据其他线索提示疑似PVRL的患者,如中老年首次发生非感染性葡萄膜炎,玻璃体细胞呈片状分布、细胞数量较多而玻璃体混浊不明显、视网膜可见度及视力不降与之不相符以及抗炎治疗无效等,OCT检查见上述3种征象则高度提示PVRL,应进一步行玻璃体视网膜活检以确诊PVRL。
玻璃体细胞是本组患眼中最常见的OCT征象。本组所有患眼可见玻璃体细胞,发生率高于其他研究[10]。分析可能的原因是本组所有患者都是通过玻璃体活检确诊,而且所有OCT图像采集时间均在进行PVRL治疗前。我们分析OCT扫描中玻璃体细胞阳性率有时不高的原因也可能在于OCT一般仅扫描后极部,前中段玻璃体细胞无法探及。
RPE浸润是PVRL具有特异性的OCT征象。本组患者发生率高达59.4%,接近于其他研究结果[11]。OCT图像中显示为RPE不规则颗粒样强反射改变,可成孤立或连续的结节状,多伴其上视网膜外层结构破坏,显示为局部嵌合体带、椭圆体带及外界膜层正常结构消失。此征象在眼底表现比较隐匿,若不伴其他征象而孤立存在,彩色眼底像中仅表现为色素波动,尤其在屈光间质比较混浊的患者中病灶不易被发现。目前此征象被认为是PVRL较特异性的征象[11],但需要与急性期梅毒性后葡萄膜炎等鉴别,后者OCT主要表现为后极部椭圆体带缺失。
RPE下浸润也是常见PVRL特异性OCT征象之一,可作为提示疑诊PVRL的重要依据,被认为可能与PVRL活跃度及预后有关[12]。RPE下浸润在PVRL患者中发生率为9%~75%,差异较大[6, 12-13],其高低与患者是否进行治疗有关[6]。本组患者均未进行PVRL相关治疗,因此其发生率较高,约为50.0%。此征象在OCT图像中表现为RPE隆起,可呈较为扁平的融合性不规则条带状或者连续丘陵状,也可表现为孤立病灶;由于RPE下为淋巴瘤细胞浸润[14],因此呈均匀中弱反射信号表现;由于淋巴瘤局限于视网膜组织,不突破Bruch膜到达脉络膜组织,其下Bruch膜完整且清晰。此征象被认为是特异性较高的提示疑诊PVRL的重要依据[12]。RPE下浸润需与其他原因所致的RPE脱离相鉴别。RPE下浸润可能提示患眼为更具侵袭性的淋巴瘤亚型,需更长时间治疗才能充分控制肿瘤[12]。
外层视网膜浸润也是常见PVRL相关的OCT征象。本组患者发生率为25.0%,与Barry等[13]研究的发生率31.3%较为接近。OCT上表现为神经视网膜下小结节状或融合条带状中强反射病灶。目前外层视网膜浸润被认为是淋巴瘤细胞浸润视网膜视锥、视杆细胞的影像学证据,其特异性很高[15-16]。本研究也观察到此征象随着PVRL加重而出现,随着病情好转而消失。
内层视网膜浸润是PVRL另一常见的OCT征象,在PVRL鉴别诊断中有重要作用[17]。此征象文献命名多样,主要有视网膜垂直强反射性[17]及视网膜神经层局灶性圆形病变[6]。本组患者发生率为50.0%,与Deák等[17]研究的发生率58.0%比较接近。此征象累及范围大小不等,可伴或不伴视网膜增厚,所累及处基本看不见正常视网膜组织,由于其成分主要为细胞而对其下结构无遮挡。此征象范围较大时可在眼底表现为视网膜灰白混浊增厚灶,较小的病灶可能看不见。研究显示内层视网膜浸润合并外层视网膜和(或)RPE下浸润可作为PVRL与病毒性视网膜炎鉴别的重要依据[18]。
视网膜下液是特异性较差的PVRL间接征象。其特征为视网膜神经上皮下液性暗区内可见大量点状强反射。我们推测部分点状强反射可能是淋巴瘤细胞,原因在于既往病理学检查证实视网膜脱离PVRL患眼的RPE和Bruch膜之间存在多量淋巴瘤细胞[19]。
本研究还动态观察到1例PVRL患者糖皮质激素治疗后OCT征象恶化,提示糖皮质激素的使用可能会引起PVRL进展。患者首诊为后葡萄膜炎给予糖皮质激素治疗后,OCT征象明显恶化,而停用糖皮质激素后好转。而Barry等[13]则观察到1例PVRL患者使用糖皮质激素治疗后OCT征象明显好转,作者认为糖皮质激素治疗会引起PVRL一过性好转。
本研究存在一定局限性。如只获得后极部OCT图像,未对周边部病灶OCT特征进行研究。此外,这些OCT征象在PVRL诊断中的灵敏度和特异性尚需进一步研究。
原发性玻璃体视网膜淋巴瘤(PVRL)是一种罕见但潜在致命的眼内恶性肿瘤,约80%的患者因中枢神经系统受累而预后差,其早期诊断可以有效延长患者生存期[1]。但由于PVRL发病率低、临床表现特异性差、病理检查阳性率较低,其确诊常被延误[2]。总结PVRL的特征,综合各种辅助诊断手段来支持进行玻璃体切割手术或视网膜活检的决策以提高PVRL早期诊断,一直是PVRL研究的重点之一。近年来,有学者关注并总结PVRL患者光相干断层扫描(OCT)图像特征,但由于此病发病率低,目前多为样本量较小的病例系列报告[2-6],而国内相关研究报道更少。我们对一组经玻璃体病理学检查确诊的PVRL患者OCT图像特征进行了观察分析,现总结其OCT征象特征报道如下。
1 对象和方法
回顾性临床研究。本研究经首都医科大学附属北京同仁医院伦理委员会审批(批准号:TRECKY2017-0205)。所有患者均签署书面知情同意书。
2016年9月至2019年10月于北京同仁医院眼科经玻璃体病理学检查确诊的PVRL患者19例32只眼纳入本研究。所有患眼均为B细胞淋巴瘤。纳入标准:(1)诊断性玻璃体切割手术获得玻璃体标本,病理学检查见典型异型细胞,表现为细胞体积大,细胞质少而疏松,细胞核体积大、形态各异且核仁明显,病理学专家会诊确诊为PVRL;(2)有未进行淋巴瘤相关治疗前的OCT图像;(3)患者同意加入相关研究,并签署书面知情同意书。排除标准:(1)OCT图像质量差,无法进行研究;(2)既往合并其他眼底病变影响OCT征象解读;(3)患者不同意加入相关研究。
记录所有患者发病年龄、出现症状到最终确诊时间、首诊时诊断。患眼均行最佳矫正视力(BCVA)、眼压、裂隙灯显微镜、间接检眼镜、眼底彩色照相、频域OCT(SD-OCT)检查。19例患者中,男性7例,女性12例。年龄49~75岁,中位年龄56岁。出现症状至最终确诊时间1~14个月,平均确诊时间(6.1±3.8)个月。双眼13例(68.4%,13/19),单眼6例(31.6%,6/19)。首诊时误诊为葡萄膜炎12例(63.1%,12/19)、视网膜静脉阻塞2例(10.5%,2/19)、视网膜中央动脉阻塞1例(5.3%,1/19)、伪装综合征疑诊PVRL 4例(21.1%,4/19)。患眼BCVA光感~20/25,中位BCVA 20/70。角膜后沉着物19只眼(59.3%,19/32);前房浮游细胞6只眼(18.8%,6/32)。
采用德国Heidelberg公司Spectralis SD-OCT仪行OCT检查,扫描模式包括以黄斑中心凹为中心,水平和垂直单线扫描以及8.8 mm×8.8 mm范围30°容积扫描。由两名具有丰富阅读OCT图像经验的专家对所有图像进行独立阅片,记录并总结阳性结果清单;汇总OCT征象并讨论,进一步确定被认为提示PVRL的OCT征象;两名专家再次阅读所有患眼的OCT图像,并记录是否存在所有定义的征象,整理结果。玻璃体细胞:玻璃体腔点状强反射(图1A),且较背景噪点更大、反射密度更高。内层视网膜浸润:以累及内层视网膜为主的较均匀中强反射病灶(图1B),可累及内层视网膜的一层或数层,可合并和(或)不合并外层视网膜。外层视网膜浸润:累及外层视网膜(包括外核层、外界膜、肌样体区、椭圆体带及嵌合体带的一层或数层)为主的中强反射病灶(图1C)。视网膜色素上皮(RPE)浸润:RPE不规则颗粒样强反射改变(图1D),可伴其上视网膜外层结构破坏。RPE下浸润:RPE与Bruch膜分离,其间为均匀中弱反射病灶(图1E);其特点为RPE呈不规则隆起,Bruch膜完整且清晰可见。视网膜下液:视网膜神经上皮下液性暗区,其内可见点状强反射(图1F)。

2 结果
首诊时可见眼底改变(图2A~2D)27只眼(84.3%,27/32)。其中,视网膜深层黄白色浸润灶19只眼(59.4%,19/32),视网膜灰白色浸润灶14只眼(43.8%,14/32),视盘及视盘周围黄色浸润灶4只眼(12.5%,4/32),视网膜深层或浅层出血5只眼(15.6%,5/32)。

所有患眼均可见玻璃体细胞(100.0%,32/32)。32只眼中,RPE浸润19只眼(59.4%,19/32),RPE下浸润16只眼(50.0%,16/32),外层视网膜浸润8只眼(25.0%,8/32),内层视网膜浸润16只眼(50.0%,16/32),视网膜下液4只眼(12.5%,4/32)。
1例首诊误诊为葡萄膜炎的患者,首诊时OCT检查见左眼孤立及条带状RPE下浸润、RPE浸润及外层视网膜浸润(图3A~3C)。给予全身糖皮质激素治疗3周后,OCT检查RPE下浸润范围扩大、隆起高度增高,外层视网膜浸润范围扩大,并出现内层视网膜浸润(图3D~3F)。停用糖皮质激素治疗10 d后,RPE下浸润范围缩小或消失,RPE、外层视网膜及局限性内层视网膜浸润消失(图3G~3I)。

3 讨论
PVRL早期诊断可以有效延长患者生存期[7],但其在临床中常被误诊。加深对PVRL的认识以提高PVRL早期诊断率,具有重要意义。既往研究结果显示,患者从出现症状到确诊平均时间为6个月,部分患者确诊时间甚至可长达2~3年[2, 8-9]。本组19例患者中,首诊时误诊率为78.9%,出现症状至最终确诊时间平均为6.1个月(1~14个月),与上述研究结果近似。
PVRL是重要的伪装综合征,眼底表现可多种多样[2]。本组患者PVRL相关眼底征象主要分为两类,一类是淋巴瘤细胞浸润相关的直接征象,另一类是淋巴瘤细胞聚集引起的眼底组织尤其是血管受压迫等引起的相关间接征象。PVRL眼底直接征象可因淋巴瘤细胞浸润视网膜的解剖层次不同以及局部淋巴瘤细胞聚集病灶大小而表现多样。淋巴瘤细胞可聚集在RPE下,表现为视网膜深层黄白色病灶或孤立的“奶油”状病灶,也可以互相融合形成团块状病灶,多伴表面“豹斑”样改变。淋巴瘤细胞可浸润视网膜全层,表现为边界不清楚的视网膜灰白混浊。淋巴瘤细胞浸润视盘及其周围组织而表现为视盘黄色隆起,边界不清楚,可伴视盘周围出血。PVRL相关眼底间接征象常由于淋巴瘤细胞推挤、压迫局部组织尤其是血管,而出现视网膜中央静脉和(或)分支纡曲扩张、视网膜出血,视网膜中央动脉和(或)分支表现为动脉细。
本研究结果显示,PVRL OCT征象可累及玻璃体和视网膜各解剖层次,表现为玻璃体细胞、内层视网膜浸润、外层视网膜浸润、RPE浸润、RPE下浸润及视网膜下液;且多数情况下在同一患者相同和(或)不同部位可同时显示多种征象,此与肿瘤细胞侵袭性的特点有关。结合既往经验,我们认为外层视网膜浸润、RPE浸润、RPE下浸润是PVRL特异性较高的征象。我们建议在根据其他线索提示疑似PVRL的患者,如中老年首次发生非感染性葡萄膜炎,玻璃体细胞呈片状分布、细胞数量较多而玻璃体混浊不明显、视网膜可见度及视力不降与之不相符以及抗炎治疗无效等,OCT检查见上述3种征象则高度提示PVRL,应进一步行玻璃体视网膜活检以确诊PVRL。
玻璃体细胞是本组患眼中最常见的OCT征象。本组所有患眼可见玻璃体细胞,发生率高于其他研究[10]。分析可能的原因是本组所有患者都是通过玻璃体活检确诊,而且所有OCT图像采集时间均在进行PVRL治疗前。我们分析OCT扫描中玻璃体细胞阳性率有时不高的原因也可能在于OCT一般仅扫描后极部,前中段玻璃体细胞无法探及。
RPE浸润是PVRL具有特异性的OCT征象。本组患者发生率高达59.4%,接近于其他研究结果[11]。OCT图像中显示为RPE不规则颗粒样强反射改变,可成孤立或连续的结节状,多伴其上视网膜外层结构破坏,显示为局部嵌合体带、椭圆体带及外界膜层正常结构消失。此征象在眼底表现比较隐匿,若不伴其他征象而孤立存在,彩色眼底像中仅表现为色素波动,尤其在屈光间质比较混浊的患者中病灶不易被发现。目前此征象被认为是PVRL较特异性的征象[11],但需要与急性期梅毒性后葡萄膜炎等鉴别,后者OCT主要表现为后极部椭圆体带缺失。
RPE下浸润也是常见PVRL特异性OCT征象之一,可作为提示疑诊PVRL的重要依据,被认为可能与PVRL活跃度及预后有关[12]。RPE下浸润在PVRL患者中发生率为9%~75%,差异较大[6, 12-13],其高低与患者是否进行治疗有关[6]。本组患者均未进行PVRL相关治疗,因此其发生率较高,约为50.0%。此征象在OCT图像中表现为RPE隆起,可呈较为扁平的融合性不规则条带状或者连续丘陵状,也可表现为孤立病灶;由于RPE下为淋巴瘤细胞浸润[14],因此呈均匀中弱反射信号表现;由于淋巴瘤局限于视网膜组织,不突破Bruch膜到达脉络膜组织,其下Bruch膜完整且清晰。此征象被认为是特异性较高的提示疑诊PVRL的重要依据[12]。RPE下浸润需与其他原因所致的RPE脱离相鉴别。RPE下浸润可能提示患眼为更具侵袭性的淋巴瘤亚型,需更长时间治疗才能充分控制肿瘤[12]。
外层视网膜浸润也是常见PVRL相关的OCT征象。本组患者发生率为25.0%,与Barry等[13]研究的发生率31.3%较为接近。OCT上表现为神经视网膜下小结节状或融合条带状中强反射病灶。目前外层视网膜浸润被认为是淋巴瘤细胞浸润视网膜视锥、视杆细胞的影像学证据,其特异性很高[15-16]。本研究也观察到此征象随着PVRL加重而出现,随着病情好转而消失。
内层视网膜浸润是PVRL另一常见的OCT征象,在PVRL鉴别诊断中有重要作用[17]。此征象文献命名多样,主要有视网膜垂直强反射性[17]及视网膜神经层局灶性圆形病变[6]。本组患者发生率为50.0%,与Deák等[17]研究的发生率58.0%比较接近。此征象累及范围大小不等,可伴或不伴视网膜增厚,所累及处基本看不见正常视网膜组织,由于其成分主要为细胞而对其下结构无遮挡。此征象范围较大时可在眼底表现为视网膜灰白混浊增厚灶,较小的病灶可能看不见。研究显示内层视网膜浸润合并外层视网膜和(或)RPE下浸润可作为PVRL与病毒性视网膜炎鉴别的重要依据[18]。
视网膜下液是特异性较差的PVRL间接征象。其特征为视网膜神经上皮下液性暗区内可见大量点状强反射。我们推测部分点状强反射可能是淋巴瘤细胞,原因在于既往病理学检查证实视网膜脱离PVRL患眼的RPE和Bruch膜之间存在多量淋巴瘤细胞[19]。
本研究还动态观察到1例PVRL患者糖皮质激素治疗后OCT征象恶化,提示糖皮质激素的使用可能会引起PVRL进展。患者首诊为后葡萄膜炎给予糖皮质激素治疗后,OCT征象明显恶化,而停用糖皮质激素后好转。而Barry等[13]则观察到1例PVRL患者使用糖皮质激素治疗后OCT征象明显好转,作者认为糖皮质激素治疗会引起PVRL一过性好转。
本研究存在一定局限性。如只获得后极部OCT图像,未对周边部病灶OCT特征进行研究。此外,这些OCT征象在PVRL诊断中的灵敏度和特异性尚需进一步研究。