引用本文： 胡利, 李东豪, 刘贞, 闻毅颐. 妊娠期高血压疾病患者视网膜病变期的危险因素分析. 中华眼底病杂志, 2020, 36(12): 959-963. doi: 10.3760/cma.j.cn511434-20200409-00149 复制
妊娠期高血压疾病包括子痫前期、子痫、慢性高血压并发子痫前期以及慢性高血压等，是孕产妇和围生儿发病和死亡的主要原因之一[1]。其可导致眼部多种改变，最常见为眼底病变。妊娠期高血压疾病眼底改变分为视网膜动脉痉挛期、视网膜动脉硬化期和视网膜病变期。其中视网膜病变期最严重，包括视盘水肿以及视网膜水肿、出血、渗出及渗出性视网膜脱离等[2]，可作为终止妊娠的重要依据[3]。视网膜病变期的出现，意味异常妊娠概率更高，产妇并发症出现及早产、胎死宫内和低出生体重婴儿更为常见[4]。目前临床上主要通过眼底检查了解全身血管情况，出现视网膜病变期改变则被动选择终止妊娠，导致部分产妇不良妊娠结局及视力恢复不良。本研究回顾分析了一组妊娠期高血压疾病患者的临床资料，初步探讨视网膜病变期发生的相关危险因素，旨在早期对相关危险因素的干预和控制，减少视网膜病变期发生，同时为临床评估妊娠期高血压疾病的严重程度、病情进展提供一定指导。现将结果报道如下。
1 对象和方法
回顾性临床研究。研究遵循《赫尔辛基宣言》原则，患者均签署病例资料用于研究的知情同意书。收集其年龄、孕周、高血压病程、既往史、孕产次数、孕前体重指数（BMI）以及实验室血常规、谷丙转氨酶、天冬氨酸转氨酶、尿素氮、肌酐、尿酸、血清白蛋白浓度以及24 h尿蛋白浓度、尿蛋白量检查结果。
2018年1月至2019年12月于广州医科大学附属第三医院产科住院治疗的妊娠期高血压疾病患者260例纳入本研究。纳入标准：有高血压、水肿、蛋白尿等临床表现；临床体征、辅助检查等结果符合妊娠期高血压疾病诊断标准[5]。排除标准：（1）既往有眼部视网膜疾患；（2）糖尿病、慢性高血压、肾脏疾病、颅脑等可能导致视网膜疾患的全身疾病。
患者均行眼底彩色照相检查及详细询问有无眼花、视物模糊、视物变形及眼前黑影遮挡等不适症状。BCVA检查采用标准对数视力表进行。通过具有10年以上眼科经验的医生结合眼底彩色照相及患者有无主观症状，对其中部分患者行OCT检查。临床诊断妊娠高血压后则进行眼底检查，其后每2周复查1次眼底，终止妊娠前最后检查1次眼底，期间若出现视物模糊等眼部不适即刻复查眼底。通过查看既往病历及结合住院期间测量血压，确定每例患者最高及最低收缩压和舒张压，并计算收缩压及舒张压波动值。行多次血常规检查者，记录其血小板最低值及最高值，并计算血小板波动值。
260例患者，BCVA 0.1～1.2，平均BCVA 0.64±0.14；眼底有无视网膜病变分别为60、200例，并据此分为视网膜病变组、无视网膜病变组。视网膜病变组患者均为视网膜病变期，BCVA 0.1～0.6，平均BCVA 0.40±0.13。
采用SPSS 16.0软件行统计学分析。计量资料以均数±标准差（
±s）表示。组间比较采用独立样本t检验；等级资料采用中位数（四分位数间距）［M（P25，P75）］表示，组间比较采用Mann-Whitney U非参数检验。采用logistic回归分析筛选出妊娠期高血压疾病视网膜病变期发生的危险因素。P＜0.05为差异有统计学意义。
2 结果
无视网膜病变组、视网膜病变组患者年龄、孕次、产次比较，差异无统计学意义（P＞0.05）；孕周、孕前BMI比较，差异有统计学意义（P＜0.05）（表1）。
表1
有无视网膜病变组患者年龄、孕周、孕前BMI、孕次、产次比较
无视网膜病变组、视网膜病变组患者高血压病程分别为（13.16±17.53）、（9.00±15.81）d，差异无统计学意义（t=1.629，P=0.104）。2个组患者间最高收缩压、最低收缩压、最高舒张压、最低舒张压比较，差异有统计学意义（P＜0.05）；收缩压波动值、舒张压波动值比较，差异无统计学意义（P＞0.05）（表2）。
表2
有无视网膜病变组患者高血压病程及血压值比较（mmHg*，
±s）
无视网膜病变组、视网膜病变组患者间血小板低值、血小板高值、血小板波动、血清白蛋白浓度、天冬氨酸转氨酶、尿素氮、肌酐、尿酸以及24 h尿蛋白浓度、尿蛋白量比较，差异均有统计学意义（P＜0.05）；谷丙转氨酶比较，差异无统计学意义（P＞0.05）（表3）。
表3
有无视网膜病变组患者肝肾功能及血小板相关指标比较（
±s）
Logoistic回归分析结果显示，孕前BMI、最高收缩压、血小板低值、血清白蛋白浓度与妊娠期高血压疾病视网膜病变期发生相关（P＜0.05）（表4）。
表4
Logistic回归分析结果
3 讨论
妊娠期因生理和激素原因，可诱发视网膜疾病发生或导致原有视网膜疾病加重[3,6]，出现产后类远达样视网膜病变，其中最常见的为妊娠期高血压疾病所致眼底病变，其与妊娠高血压严重程度显著相关[4,7]。眼底血管痉挛狭窄提示母婴循环异常[8]。严重眼底病变如视网膜出血棉绒斑、视盘水肿，OCT提示视网膜神经上皮浆液性脱离、RPE脱离及椭圆体带变化[9-11]，意味早产、胎死宫内及低出生体重婴儿发生率更高[4]，甚至能增加远期冠状动脉粥样硬化性心脏病及心力衰竭等发生[12]，并可作为终止妊娠的依据。尽管多数妊娠高血压视网膜病变患者视觉预后良好[13]，但部分患者RPE层及椭圆体带等存在持续破坏，严重者可导致视功能永久丧失[14-15]。因此，明确妊娠期高血压疾病视网膜病变期发生的相关危险因素，早期对其进行预防性治疗，可有效减少异常妊娠率、产后心血管疾病发生率。
本研究结果显示，视网膜病变组、无视网膜病变组患者间妊娠年龄、妊娠次数及产次差异无统计学意义，收缩压、舒张压差异有统计学意义；最高收缩压与视网膜病变期发生相关性最大。收缩压越高越容易导致视网膜动脉广泛痉挛及脉络膜小叶梗死[7]，动脉广泛痉挛严重破坏视网膜血供，微动脉受累后神经纤维层微小梗死导致软性渗出棉绒斑出现，脉络膜小叶梗死继发RPE屏障功能破坏，导致渗出性视网膜脱离。我们认为对于妊娠期血压异常患者，应尽早完善相关检查及必要时复查24 h血压，了解最高血压值，针对最高血压值予以早日控制，可有效改善妊娠结局。
HELLP综合征是妊娠期高血压疾病的严重并发症之一，以溶血、肝酶升高和血小板减少为特点，多见于产后或分娩后不久，其中剖宫产者更为常见。Vigil-De Gracia和Ortega-Paz[16]研究发现，先兆子痫或子痫伴HELLP综合征患者视网膜病变期渗出性视网膜脱离的发生率较未伴HELLP综合征者高7倍。Kishi等[17]也发现妊娠期高血压疾病合并HELLP综合征所致脉络膜缺血，从而影响RPE使得视网膜外屏障功能破坏，导致发生渗出性视网膜脱离；同时，溶血致毛细血管阻塞使得局部缺血概率更大。本研究结果显示，有无视网膜病变组间肝酶（天冬氨酸转氨酶）及血小板水平差异均有统计学意义，视网膜病变组患者肝酶更高，血小板水平更低，与既往类似研究结果一致；但将肝酶及血小板水平同时带入logistic回归分析却发现血小板低水平与视网膜病变发生相关性更大。我们认为血小板水平降低是HELLP综合征所致视网膜病变期发生的主要影响因素，同时也可以解释既往研究相关结果如妊娠合并血小板减少性紫癜易出现视网膜动脉狭窄、出血渗出、浆液性视网膜脱离[18]。因此，眼科及妇产科医师应重视妊娠期血小板水平值，对妊娠转归及保护视功能具有重要意义。
本研究logistic回归分析结果显示，血清白蛋白低水平是妊娠期高血压疾病视网膜病变期发生的危险因素之一。虽然血清低白蛋白水平与妊娠期高血压疾病视网膜病变期相关研究较少，但低蛋白血症与妊娠结局仍受到很多研究者的关注。低蛋白血症是妊娠期高血压疾病严重程度的指标，被认为是孕产妇和新生儿预后不良的因素。妊娠期高血压疾病发生低蛋白血症主要是由于全身小血管痉挛、血管紧张素分泌增加、通透性受损而引起，导致蛋白质和液体渗漏到组织间隙，大量丢失血浆蛋白（特别是血清白蛋白）引起血管内脱水，进而加速血管内病变，这种恶性循环被认为是HELLP综合征的诱发因素[19-20]，最终导致不良妊娠结局及视网膜病变发生。因此，通过妊娠早期监测血清白蛋白及总蛋白浓度维持足够的血蛋白水平，可进一步预防妊娠不良反应的发生。此外，孕前BMI与视网膜病变期发生的相关性，其可能的原因是孕前BMI较低的患者可能存在营养不良或其他基础疾病，也可能与样本量不够大有关。
对于妊娠期高血压疾病患者需要早期监测血压、血小板及血清白蛋白指标，对异常指标予以及时处理，将改善妊娠不良结局，对保护患者眼底意义重大。
妊娠期高血压疾病包括子痫前期、子痫、慢性高血压并发子痫前期以及慢性高血压等，是孕产妇和围生儿发病和死亡的主要原因之一[1]。其可导致眼部多种改变，最常见为眼底病变。妊娠期高血压疾病眼底改变分为视网膜动脉痉挛期、视网膜动脉硬化期和视网膜病变期。其中视网膜病变期最严重，包括视盘水肿以及视网膜水肿、出血、渗出及渗出性视网膜脱离等[2]，可作为终止妊娠的重要依据[3]。视网膜病变期的出现，意味异常妊娠概率更高，产妇并发症出现及早产、胎死宫内和低出生体重婴儿更为常见[4]。目前临床上主要通过眼底检查了解全身血管情况，出现视网膜病变期改变则被动选择终止妊娠，导致部分产妇不良妊娠结局及视力恢复不良。本研究回顾分析了一组妊娠期高血压疾病患者的临床资料，初步探讨视网膜病变期发生的相关危险因素，旨在早期对相关危险因素的干预和控制，减少视网膜病变期发生，同时为临床评估妊娠期高血压疾病的严重程度、病情进展提供一定指导。现将结果报道如下。
1 对象和方法
回顾性临床研究。研究遵循《赫尔辛基宣言》原则，患者均签署病例资料用于研究的知情同意书。收集其年龄、孕周、高血压病程、既往史、孕产次数、孕前体重指数（BMI）以及实验室血常规、谷丙转氨酶、天冬氨酸转氨酶、尿素氮、肌酐、尿酸、血清白蛋白浓度以及24 h尿蛋白浓度、尿蛋白量检查结果。
2018年1月至2019年12月于广州医科大学附属第三医院产科住院治疗的妊娠期高血压疾病患者260例纳入本研究。纳入标准：有高血压、水肿、蛋白尿等临床表现；临床体征、辅助检查等结果符合妊娠期高血压疾病诊断标准[5]。排除标准：（1）既往有眼部视网膜疾患；（2）糖尿病、慢性高血压、肾脏疾病、颅脑等可能导致视网膜疾患的全身疾病。
患者均行眼底彩色照相检查及详细询问有无眼花、视物模糊、视物变形及眼前黑影遮挡等不适症状。BCVA检查采用标准对数视力表进行。通过具有10年以上眼科经验的医生结合眼底彩色照相及患者有无主观症状，对其中部分患者行OCT检查。临床诊断妊娠高血压后则进行眼底检查，其后每2周复查1次眼底，终止妊娠前最后检查1次眼底，期间若出现视物模糊等眼部不适即刻复查眼底。通过查看既往病历及结合住院期间测量血压，确定每例患者最高及最低收缩压和舒张压，并计算收缩压及舒张压波动值。行多次血常规检查者，记录其血小板最低值及最高值，并计算血小板波动值。
260例患者，BCVA 0.1～1.2，平均BCVA 0.64±0.14；眼底有无视网膜病变分别为60、200例，并据此分为视网膜病变组、无视网膜病变组。视网膜病变组患者均为视网膜病变期，BCVA 0.1～0.6，平均BCVA 0.40±0.13。
采用SPSS 16.0软件行统计学分析。计量资料以均数±标准差（±s）表示。组间比较采用独立样本t检验；等级资料采用中位数（四分位数间距）［M（P25，P75）］表示，组间比较采用Mann-Whitney U非参数检验。采用logistic回归分析筛选出妊娠期高血压疾病视网膜病变期发生的危险因素。P＜0.05为差异有统计学意义。
2 结果
无视网膜病变组、视网膜病变组患者年龄、孕次、产次比较，差异无统计学意义（P＞0.05）；孕周、孕前BMI比较，差异有统计学意义（P＜0.05）（表1）。
表1
有无视网膜病变组患者年龄、孕周、孕前BMI、孕次、产次比较
无视网膜病变组、视网膜病变组患者高血压病程分别为（13.16±17.53）、（9.00±15.81）d，差异无统计学意义（t=1.629，P=0.104）。2个组患者间最高收缩压、最低收缩压、最高舒张压、最低舒张压比较，差异有统计学意义（P＜0.05）；收缩压波动值、舒张压波动值比较，差异无统计学意义（P＞0.05）（表2）。
表2
有无视网膜病变组患者高血压病程及血压值比较（mmHg*，±s）
无视网膜病变组、视网膜病变组患者间血小板低值、血小板高值、血小板波动、血清白蛋白浓度、天冬氨酸转氨酶、尿素氮、肌酐、尿酸以及24 h尿蛋白浓度、尿蛋白量比较，差异均有统计学意义（P＜0.05）；谷丙转氨酶比较，差异无统计学意义（P＞0.05）（表3）。
表3
有无视网膜病变组患者肝肾功能及血小板相关指标比较（±s）
Logoistic回归分析结果显示，孕前BMI、最高收缩压、血小板低值、血清白蛋白浓度与妊娠期高血压疾病视网膜病变期发生相关（P＜0.05）（表4）。
表4
Logistic回归分析结果
3 讨论
妊娠期因生理和激素原因，可诱发视网膜疾病发生或导致原有视网膜疾病加重[3,6]，出现产后类远达样视网膜病变，其中最常见的为妊娠期高血压疾病所致眼底病变，其与妊娠高血压严重程度显著相关[4,7]。眼底血管痉挛狭窄提示母婴循环异常[8]。严重眼底病变如视网膜出血棉绒斑、视盘水肿，OCT提示视网膜神经上皮浆液性脱离、RPE脱离及椭圆体带变化[9-11]，意味早产、胎死宫内及低出生体重婴儿发生率更高[4]，甚至能增加远期冠状动脉粥样硬化性心脏病及心力衰竭等发生[12]，并可作为终止妊娠的依据。尽管多数妊娠高血压视网膜病变患者视觉预后良好[13]，但部分患者RPE层及椭圆体带等存在持续破坏，严重者可导致视功能永久丧失[14-15]。因此，明确妊娠期高血压疾病视网膜病变期发生的相关危险因素，早期对其进行预防性治疗，可有效减少异常妊娠率、产后心血管疾病发生率。
本研究结果显示，视网膜病变组、无视网膜病变组患者间妊娠年龄、妊娠次数及产次差异无统计学意义，收缩压、舒张压差异有统计学意义；最高收缩压与视网膜病变期发生相关性最大。收缩压越高越容易导致视网膜动脉广泛痉挛及脉络膜小叶梗死[7]，动脉广泛痉挛严重破坏视网膜血供，微动脉受累后神经纤维层微小梗死导致软性渗出棉绒斑出现，脉络膜小叶梗死继发RPE屏障功能破坏，导致渗出性视网膜脱离。我们认为对于妊娠期血压异常患者，应尽早完善相关检查及必要时复查24 h血压，了解最高血压值，针对最高血压值予以早日控制，可有效改善妊娠结局。
HELLP综合征是妊娠期高血压疾病的严重并发症之一，以溶血、肝酶升高和血小板减少为特点，多见于产后或分娩后不久，其中剖宫产者更为常见。Vigil-De Gracia和Ortega-Paz[16]研究发现，先兆子痫或子痫伴HELLP综合征患者视网膜病变期渗出性视网膜脱离的发生率较未伴HELLP综合征者高7倍。Kishi等[17]也发现妊娠期高血压疾病合并HELLP综合征所致脉络膜缺血，从而影响RPE使得视网膜外屏障功能破坏，导致发生渗出性视网膜脱离；同时，溶血致毛细血管阻塞使得局部缺血概率更大。本研究结果显示，有无视网膜病变组间肝酶（天冬氨酸转氨酶）及血小板水平差异均有统计学意义，视网膜病变组患者肝酶更高，血小板水平更低，与既往类似研究结果一致；但将肝酶及血小板水平同时带入logistic回归分析却发现血小板低水平与视网膜病变发生相关性更大。我们认为血小板水平降低是HELLP综合征所致视网膜病变期发生的主要影响因素，同时也可以解释既往研究相关结果如妊娠合并血小板减少性紫癜易出现视网膜动脉狭窄、出血渗出、浆液性视网膜脱离[18]。因此，眼科及妇产科医师应重视妊娠期血小板水平值，对妊娠转归及保护视功能具有重要意义。
本研究logistic回归分析结果显示，血清白蛋白低水平是妊娠期高血压疾病视网膜病变期发生的危险因素之一。虽然血清低白蛋白水平与妊娠期高血压疾病视网膜病变期相关研究较少，但低蛋白血症与妊娠结局仍受到很多研究者的关注。低蛋白血症是妊娠期高血压疾病严重程度的指标，被认为是孕产妇和新生儿预后不良的因素。妊娠期高血压疾病发生低蛋白血症主要是由于全身小血管痉挛、血管紧张素分泌增加、通透性受损而引起，导致蛋白质和液体渗漏到组织间隙，大量丢失血浆蛋白（特别是血清白蛋白）引起血管内脱水，进而加速血管内病变，这种恶性循环被认为是HELLP综合征的诱发因素[19-20]，最终导致不良妊娠结局及视网膜病变发生。因此，通过妊娠早期监测血清白蛋白及总蛋白浓度维持足够的血蛋白水平，可进一步预防妊娠不良反应的发生。此外，孕前BMI与视网膜病变期发生的相关性，其可能的原因是孕前BMI较低的患者可能存在营养不良或其他基础疾病，也可能与样本量不够大有关。
对于妊娠期高血压疾病患者需要早期监测血压、血小板及血清白蛋白指标，对异常指标予以及时处理，将改善妊娠不良结局，对保护患者眼底意义重大。
