引用本文： 顾虹. Waardenburg综合征一家系二例. 中华眼底病杂志, 2020, 36(12): 971-972. doi: 10.3760/cma.j.cn511434-20191018-00335 复制
例1 患者女，24岁。因自幼双眼虹膜异色伴耳聋至宁波市医疗中心李惠利医院眼科就诊。自幼发现双眼虹膜异色，夜间视力较差，伴右侧耳聋；未行系统检查及治疗。父母非近亲婚配；母亲为先天性聋哑且双眼存在虹膜异色，其余亲属无眼部及听力异常。患者无明显额前白发。眼部检查：右眼视力0.3，−2.25DS→1.0；左眼视力0.4，−1.75DS→1.0。双眼眼位正，内眦间距正常。右眼全部虹膜色素脱失呈蓝灰色；左眼虹膜色素正常，纹理清晰（图1A，1B）。眼底检查，双眼视网膜色素改变，以右眼为重（图1C，1D），下方可见大片视网膜色素缺失。OCT检查，双眼黄斑区视网膜薄变（图1E，1F）。纯音测听检查：右耳骨导气导均未引出；左耳大致正常。
图1
患者双眼眼前节、彩色眼底、OCT像。1A、1B分别示右眼、左眼眼前节像。右眼全部虹膜色素脱失呈蓝灰色，左眼虹膜色素正常，纹理清晰。1C、1D分别示右眼、左眼彩色眼底像，双眼视网膜色素缺失，以右眼为重。1E、1F分别示右眼、左眼OCT像。双眼视网膜厚度变薄
例2 患者女，48岁。为例1患者母亲。头发花白，内眦间距正常。右眼视力0.15，左眼视力0.3；均不能矫正。右眼全部虹膜及左眼下方虹膜色素脱失呈蓝灰色。眼底检查，双眼视盘颜色蜡白；右眼视网膜色素全脱失；左眼下方视网膜色素脱失，上方周边视网膜呈骨细胞样色素改变（图2）。
图2
患者母亲双眼眼前节、彩色眼底像。2A、2B分别示右眼、左眼眼前节像。右眼全部虹膜色素脱失呈蓝灰色，左眼下方虹膜色素脱失；2C、2D分别示右眼、左眼彩色眼底像。双眼视盘颜色蜡白；右眼视网膜色素全脱失；左眼下方视网膜色素脱失，上方周边视网膜呈骨细胞样色素改变
患者及其父亲、母亲全外显子基因检测结果，患者及其母亲基因RPGR上的一个半合子变异（c.2257_2260del）和基因MITF上的一个杂合变异（c.640C＞T）；其父亲基因检测结果未见异常（图3）。诊断：Waardenburg综合征。
图3
患者及其母亲、父亲基因测序图。3A～3C分别示患者及其母亲、父亲。患者及其母亲RPGR基因存在一个半合子突变（c.2257_2260del），MITF基因存在一个杂合突变（c.640C＞T）（黑箭）；其父亲相应位点基因正常
讨论 Waardenburg综合征是一种以先天性感音性耳聋及皮肤、虹膜、毛发色素异常为主要特征的遗传综合症，又被称为听力-色素综合征[1]。其临床表现分为四型，其中Ⅰ型、Ⅱ型最为常见，临床症状也较为相似，但Ⅰ型患者眼间距较大，Ⅱ型患者眼间距正常，且Ⅱ型患者较Ⅰ型患者更易发生听力丧失；Ⅲ型患者除听力丧失及色素改变外，还存在手臂及手的异常；Ⅳ型同时合并有先天性巨结肠症体征及症状。Waardenburg综合征为常染色体显性遗传病，其中Ⅰ型和Ⅲ型的致病基因为PAX3，Ⅱ型致病基因为MITF和SNAI2，Ⅳ型致病基因为SOX10、EDN3及EDNRB[2]。
本例患者及其母亲临床表现和基因检测结果均符合Waardenburg综合征Ⅱ型诊断。其中MITF基因c.640C＞T（p.R214X）突变是已报道的终止突变，该突变使得MITF蛋白合成提前终止，造成MITF蛋白单倍体不足，进而引起黑素细胞发育异常。Nobukuni等[3]、Lalwani等[4]分别在不同家系Waardenburg综合征Ⅱ型患者中检测到该杂合突变，患者均存在虹膜异色。值得注意的是，Waardenburg综合征具有高度遗传异质性，即使同一家系中的患者，症状也会有所差异，表现不一，而这种差异正是患者预后的关键因素。本例患者仅表现为单侧耳聋和虹膜色素异常，矫正视力正常；而其母亲虽然突变基因相同，但表现为先天性聋哑，双眼存在不同程度的虹膜异色及大面积视网膜色素脱失，双眼视力较差且不能矫正。但本例患者未行相关电生理及视野检查，虽然患者就诊时中心视力较好，仍不能明确是否存在潜在的视觉功能损伤。
本例患者及其母亲基因检测同时发现RPGR基因的一个移码突变（c.2257_ 2260del）。RPGR基因是X连锁视网膜色素变性（XLRP）最主要致病基因。XLRP占全部视网膜色素变性（RP）的10%～15%，既往认为家系成员中仅男性发病[5]。但Yokoyama等[6]对3个日本XLRP家系研究发现，携带RPGR突变的女性家系成员也存在不同程度的临床表现，其中部分女性携带者可表现出典型RP症状。Talib等[7]对49个XLRP家系125例女性携带者的回顾性研究结果显示，58%的患者存在视网膜色素改变，23%的患者表现为完全RP或锥杆细胞营养不良，73%的患者存在近视及黄斑区外层视网膜的薄变。本例患者及其母亲RPGR基因c.2257_2260del（p.G753fs）突变是一个新的移码突变，位于RPGR基因ORF15区域内，该变异改变了序列的阅读框，推测其对蛋白功能可造成影响。但患者因为存在大范围视网膜色素脱失，可能掩盖了RP的临床表现。此外患者仅有轻度近视，OCT检查发现双眼黄斑区视网膜明显薄变，提示本例患者可能存在一定程度RPGR基因女性携带者的临床表现，而该移码突变也可能为致病突变。因此进一步研究其母亲家族其他家系成员，尤其是男性家系成员的眼科检查结果及基因样本，有助于明确该RPGR基因突变的致病性。
例1 患者女，24岁。因自幼双眼虹膜异色伴耳聋至宁波市医疗中心李惠利医院眼科就诊。自幼发现双眼虹膜异色，夜间视力较差，伴右侧耳聋；未行系统检查及治疗。父母非近亲婚配；母亲为先天性聋哑且双眼存在虹膜异色，其余亲属无眼部及听力异常。患者无明显额前白发。眼部检查：右眼视力0.3，−2.25DS→1.0；左眼视力0.4，−1.75DS→1.0。双眼眼位正，内眦间距正常。右眼全部虹膜色素脱失呈蓝灰色；左眼虹膜色素正常，纹理清晰（图1A，1B）。眼底检查，双眼视网膜色素改变，以右眼为重（图1C，1D），下方可见大片视网膜色素缺失。OCT检查，双眼黄斑区视网膜薄变（图1E，1F）。纯音测听检查：右耳骨导气导均未引出；左耳大致正常。
图1
患者双眼眼前节、彩色眼底、OCT像。1A、1B分别示右眼、左眼眼前节像。右眼全部虹膜色素脱失呈蓝灰色，左眼虹膜色素正常，纹理清晰。1C、1D分别示右眼、左眼彩色眼底像，双眼视网膜色素缺失，以右眼为重。1E、1F分别示右眼、左眼OCT像。双眼视网膜厚度变薄
例2 患者女，48岁。为例1患者母亲。头发花白，内眦间距正常。右眼视力0.15，左眼视力0.3；均不能矫正。右眼全部虹膜及左眼下方虹膜色素脱失呈蓝灰色。眼底检查，双眼视盘颜色蜡白；右眼视网膜色素全脱失；左眼下方视网膜色素脱失，上方周边视网膜呈骨细胞样色素改变（图2）。
图2
患者母亲双眼眼前节、彩色眼底像。2A、2B分别示右眼、左眼眼前节像。右眼全部虹膜色素脱失呈蓝灰色，左眼下方虹膜色素脱失；2C、2D分别示右眼、左眼彩色眼底像。双眼视盘颜色蜡白；右眼视网膜色素全脱失；左眼下方视网膜色素脱失，上方周边视网膜呈骨细胞样色素改变
患者及其父亲、母亲全外显子基因检测结果，患者及其母亲基因RPGR上的一个半合子变异（c.2257_2260del）和基因MITF上的一个杂合变异（c.640C＞T）；其父亲基因检测结果未见异常（图3）。诊断：Waardenburg综合征。
图3
患者及其母亲、父亲基因测序图。3A～3C分别示患者及其母亲、父亲。患者及其母亲RPGR基因存在一个半合子突变（c.2257_2260del），MITF基因存在一个杂合突变（c.640C＞T）（黑箭）；其父亲相应位点基因正常
讨论 Waardenburg综合征是一种以先天性感音性耳聋及皮肤、虹膜、毛发色素异常为主要特征的遗传综合症，又被称为听力-色素综合征[1]。其临床表现分为四型，其中Ⅰ型、Ⅱ型最为常见，临床症状也较为相似，但Ⅰ型患者眼间距较大，Ⅱ型患者眼间距正常，且Ⅱ型患者较Ⅰ型患者更易发生听力丧失；Ⅲ型患者除听力丧失及色素改变外，还存在手臂及手的异常；Ⅳ型同时合并有先天性巨结肠症体征及症状。Waardenburg综合征为常染色体显性遗传病，其中Ⅰ型和Ⅲ型的致病基因为PAX3，Ⅱ型致病基因为MITF和SNAI2，Ⅳ型致病基因为SOX10、EDN3及EDNRB[2]。
本例患者及其母亲临床表现和基因检测结果均符合Waardenburg综合征Ⅱ型诊断。其中MITF基因c.640C＞T（p.R214X）突变是已报道的终止突变，该突变使得MITF蛋白合成提前终止，造成MITF蛋白单倍体不足，进而引起黑素细胞发育异常。Nobukuni等[3]、Lalwani等[4]分别在不同家系Waardenburg综合征Ⅱ型患者中检测到该杂合突变，患者均存在虹膜异色。值得注意的是，Waardenburg综合征具有高度遗传异质性，即使同一家系中的患者，症状也会有所差异，表现不一，而这种差异正是患者预后的关键因素。本例患者仅表现为单侧耳聋和虹膜色素异常，矫正视力正常；而其母亲虽然突变基因相同，但表现为先天性聋哑，双眼存在不同程度的虹膜异色及大面积视网膜色素脱失，双眼视力较差且不能矫正。但本例患者未行相关电生理及视野检查，虽然患者就诊时中心视力较好，仍不能明确是否存在潜在的视觉功能损伤。
本例患者及其母亲基因检测同时发现RPGR基因的一个移码突变（c.2257_ 2260del）。RPGR基因是X连锁视网膜色素变性（XLRP）最主要致病基因。XLRP占全部视网膜色素变性（RP）的10%～15%，既往认为家系成员中仅男性发病[5]。但Yokoyama等[6]对3个日本XLRP家系研究发现，携带RPGR突变的女性家系成员也存在不同程度的临床表现，其中部分女性携带者可表现出典型RP症状。Talib等[7]对49个XLRP家系125例女性携带者的回顾性研究结果显示，58%的患者存在视网膜色素改变，23%的患者表现为完全RP或锥杆细胞营养不良，73%的患者存在近视及黄斑区外层视网膜的薄变。本例患者及其母亲RPGR基因c.2257_2260del（p.G753fs）突变是一个新的移码突变，位于RPGR基因ORF15区域内，该变异改变了序列的阅读框，推测其对蛋白功能可造成影响。但患者因为存在大范围视网膜色素脱失，可能掩盖了RP的临床表现。此外患者仅有轻度近视，OCT检查发现双眼黄斑区视网膜明显薄变，提示本例患者可能存在一定程度RPGR基因女性携带者的临床表现，而该移码突变也可能为致病突变。因此进一步研究其母亲家族其他家系成员，尤其是男性家系成员的眼科检查结果及基因样本，有助于明确该RPGR基因突变的致病性。
